《Nature》:细菌“甜食”的免疫反应

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细菌感染是全世界疾病和死亡的主要原因。哺乳动物的先天免疫系统,识别并对病原生物的一般特征作出反应,具有关键的保护作用。Zhou等人描述了先天免疫系统对细菌糖分子的反应激活的机制,结果发表在最近的《Nature》上。这一发现拓宽了我们对分子类型的理解,这些分子可以被认为是细菌感染的特征,以及能够识别这些分子的宿主蛋白。



我们理解先天免疫系统如何发挥作用的关键进展是识别称为模式识别受体(PRRs)的蛋白质,这些蛋白质识别称为病原体相关分子模式(PAMP)的“非自身”分子。20世纪90年代末从Toll和Toll样受体PRRs开始,PRRs和PAMPs的鉴定以惊人的速度进行着。


PRRs的一个关键功能是帮助促进一种被称为细胞因子的分泌蛋白的表达,这种蛋白可以提醒免疫系统注意感染的存在。转录因子NF-κB是细胞因子表达的中心调节因子。Zhou及其同事研究了体外培养的人体细胞,试图鉴定响应耶尔森氏菌感染的NF-κB活化途径。这种细菌有一种针状的多蛋白结构,被称为III型分泌系统(T3SS),是细菌蛋白质直接转移到宿主细胞所必需的。T3SSs在许多病原菌中进化保守。


作者采取了一种公正的方法并筛选了一组假结核病基因突变体,以鉴定与感染引起的NF-κB活化相关的细菌基因。这使得作者关注HldE酶,其催化生成脂多糖(LPS)的生物合成途径中的步骤。LPS是一种叫做革兰氏阴性菌的细菌病原体的细胞表面的重要组成部分。


使用基因突变细菌和纯化糖分子,作者试图找出LPS生物合成途径中刺激NF-κB活化的分子。他们发现,细菌糖类的存在,包括ADP-β-D-manno-heptose (ADP-Hep)和D-glycero-β-D-manno-heptose 1,7-bisphosphate (HBP),在宿主细胞细胞质触发NF-κB活化。在脑膜炎奈瑟菌的研究中证明了HBP可以触发NF-κB在宿主细胞的反应。至关重要的是,作者表明ADP-Hep在激活NF-κB方面的效力是HBP的100倍。他们发现在宿主细胞的细胞外环境中加入ADP-Hep可以激活NF-κB,这表明专用的宿主细胞转运蛋白将ADP-Hep传递给宿主的细胞质。


细菌的糖类引发宿主免疫反应


没有人知道PRR识别ADP-Hep。为了寻找一个基因,作者使用基因编辑的方法来进行筛选,在筛选中他们在宿主细胞中产生随机突变,并测试这些突变是否影响ADP-Hep识别。他们发现了两个分别编码激酶ALPK1和蛋白质TIFA的候选基因,并表明这些是响应宿主细胞中ADP-Hep的NF-κB活化所必需的。以前的研究曾透露从脑膜炎奈瑟菌识别HBP是需要TIFA的。ALPK1和TIFA信号传导也与HBP依赖的NF-κB宿主激活有关,以响应细菌志贺氏菌和幽门螺杆菌的感染。利用生化方法,Zhou和他的同事证明ADP-Hep直接结合在ALPK1的氨基末端。作者在ADP-Hep复合物中解析了ALPK1的X射线晶体结构,并通过检测ALPK1突变对其与ADP-Hep结合的影响来验证其结构模型。



最惊人的发现是,哺乳动物腺苷转移酶,特别是NMNAT家族的腺苷转移酶,催化一种反应,将HBP转化为一种叫做ADP-heptose 7-P的分子,这种分子可以通过结合ALPK1作为配体。以前有人提出HBP是一种能直接激活NF-κB的PAMP。虽然HBP可以被定义为PAMP,但鉴于它是一种细菌衍生的分子,可以触发宿主反应,Zhou和他的同事的数据表明,HBP必须通过宿主酶转化为ADP-heptose 7-P才能触发这种反应。Zhou等人还产生了ALPK1缺陷型小鼠。在用ADP-Hep或致病性细菌伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cenocepacia)攻击后,与在没有缺乏ALPK1的动物中观察到的结果相比,这些动物中NF-κB依赖性细胞因子的产生显着降低。此外,感染了B.cenocepacia的小鼠肺部的细菌数量在ALPK1缺陷型动物中高于野生型小鼠。


这一发现具有重要意义。有证据表明ADP-Hep是一种PAMP,这增加了人们对细菌代谢物可作为PAMPs的认识。由于ADP-Hep是合成大多数革兰氏阴性菌外膜的重要组成部分,因此是一种理想的PAMP。然而,这种通常存在于细菌内部的分子如何到达宿主细胞的细胞质尚不清楚。在Y. pseudotuberculosis中,这个过程需要T3SS,尽管尚不清楚ADP-Hep是否通过T3SS主动运输或意外泄漏,或者它是否通过T3SS在宿主细胞膜中产生的孔进入。


作者报告说,缺乏T3SS的细菌物种仍然可以通过ADP-Hep依赖性方式触发ALPK1途径,这与纯化的ADP-Hep通过细胞外途径激活该途径的能力一致。这表明可能存在一种专用的转运系统,它允许宿主细胞对其细胞外环境进行采样,以确定是否存在这种PAMP,类似于某些细胞外PAMP被转运到细胞质中以便被宿主蛋白识别。


为什么细菌ADP-Hep暴露会发生在激活先天免疫系统时?也许它的释放是为了完成一些未知的功能。病原体常常进化出逃避或阻碍免疫系统反应的机制。如果病原体进化出了避免引发ADP-Hep介导的免疫反应的策略,了解这些策略可能会为对抗细菌感染提供新的治疗方法。


作者观察到宿主酶可以将免疫活性较差的细菌代谢物转化为有效的PAMPs,这为病原体与宿主之间的进化斗争提供了新的视角。虽然Zhou等研究表明ADP-Hep是假结核感染的相关免疫触发配体,但在其他细菌感染中HBP是否能转化为ADP-heptose 7-P还有待观察。这一问题与病原体(例如志贺氏菌)尤其相关,这些病原体侵入宿主细胞细胞质,并可能将PAMPs(如HBP)直接释放到细胞质中。他们的工作也提供了一个全新的视角来研究可以作为PAMPs或PRRs的分子类型,以及研究人员应该在哪里以及如何寻找这样的分子。



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