细胞因子风暴综合征临床特点及治疗药物

医麦客 02月14日


本文转自闲谈 Immunology

 

前言


从SARS开始,细胞因子风暴综合征(CSS)越来越引起大家的关注。其实,从1952年CSS被Farquhar和Claireaux在家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(fHLH)描述。在之后的五十年里研究并不多。直到2002年SARS开始,CSS引起多器官功能不全(MOF),导致极高的致死率,才再次引起了广泛关注。之后H7N9,H5N1,包括最近的2019-nCov,都有不同程度的CSS,因而CSS研究文章指数发展。


除去HLH和感染性疾病(H7N9,H5N1,SARS等),CSS还广泛存在于自身免疫性疾病。



细胞因子风暴综合征


细胞因子风暴综合征(CSS)是一种严重的危及生命的疾病,其临床特点是全身性炎症、高铁蛋白血症、血流动力学不稳定和多器官功能衰竭(MOF)。如果不加以治疗,可能导致死亡,是H7N9,H5N1,SARS等临床表现凶险的重要因素。


CSS的标志是一种不受控制和功能失调的免疫反应,涉及淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活和扩增,它们分泌大量的细胞因子,导致细胞因子风暴。


▲ 噬血细胞淋巴组织细胞增生症病理生理机制

许多CSS的临床特征可以通过促炎细胞因子的作用来解释,如干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素IL-1、IL-6和IL-18。这些细胞因子在大多数CSS患者中升高,和CSS的临床表现密切相关,具体见下表。



各种传染性和非传染性疾病与css有因果关系。噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)是一种典型的以不受控制的细胞因子风暴为特征的炎症性疾病。根据其病因和发病机制,HLH可分为原发性(pHLH)或继发性(sHLH)。pHLH是一种常染色体隐性单一基因疾病,其原因是参与自然杀伤细胞和CD8T淋巴细胞细胞毒性功能的基因功能丧失突变。SHLH是一种类似的临床综合征,但缺乏已知的遗传基础。SHLH发生在潜在的免疫状况下,包括恶性肿瘤、感染或自身免疫性或自身炎症性疾病。与自身免疫性或自身炎症性疾病相关的SHLH称为巨噬细胞活化综合征(MAS)。

CSS是一种危及生命的疾病,因此,及时的诊断对于启动救生治疗是必不可少的。早期认识该综合征是必不可少的,以便选择适当的治疗方案。因此,在有不明原因和非典型症状提示MOF的患者中,应考虑CSS。

CSS的临床表现


CSS的共同临床特征是持续发热、脾肿大、肝肿大伴肝功能不全、淋巴结肿大、凝血病、细胞减少、皮疹和神经症状等。



CSS的初始症状是非特异性的,有急性或亚急性(1-4周)的临床表现。CSS会影响所有器官系统。这些特征中有许多是在严重的全身脓毒症、PHLH和SHLH表型。

CSS广泛存在HLH,感染性疾病和自身免疫性疾病,临床特征虽然是非特异性的,但是不同疾病类型引起的临床特点还是有差别的,如下表:


CSS的治疗


依托泊苷治疗

依托泊苷上世纪的80年代,和替尼泊苷被用于原发性HLH。其作用机制包括选择性去除活化T细胞,从而降低炎症细胞及炎症因子的产生。

2006年香港大学在Lancet发表文章,认为H5N1有类HLH反应,所以认为依托泊苷联合地塞米松有治疗作用。提出的用药方案如下:


IL-1家族阻断治疗

IL-1家族由抗炎和促炎细胞因子,根据共有受体或共受体结合分为三个亚家族:IL-1、IL-18和IL-36。

  • IL-1亚家族包含:IL-1α,IL-1β,IL-33,结合共受体IL-1R3

  • IL-18亚家族包含:IL-18,IL-37结合共受体IL-1R5(也称之为:IL-18Rα)
  • IL-36亚家族包含:IL-36α, IL-36β, IL-36γ,IL-36Ra 和 IL-38,结合受体IL-1R6

IL-1家族的每个成员都包含一个保守的三个氨基酸共有序列AXD,其中A是一个脂肪族氨基酸,X是任何一个氨基酸,D是天冬氨酸。


Anakinra(阿那白滞素,Amgen公司产品,重组人IL-1Ra)也被用于感染引起的CSS。一些研究见下表:



IL-6阻断治疗

白细胞介素-6(IL-6)已成为某些细胞因子风暴综合征(CSS)的关键节点。最初被描述为B细胞分化因子2(BSF-2)和巨噬细胞和粒细胞诱导因子2(MGI-2),IL-6具有显著的促炎和热原特性。


相关治疗药物:IL-6抗体及JAK抑制剂


IFN-γ抗体治疗

大量的证据支持IFN-γ在HLH中的核心作用。emapalumab(Novimmunemac公司)是一种抗IFN-γ的抗体,最近已被FDA批准用于治疗PHLH患者。

其他治疗


喵评:
新型冠状病毒,也存在CSS,梳理一下CSS的机制,临床表现,治疗药物,供大家参考。免疫治疗的细胞因子释放综合征(CRS)与此有不同,以后再评论。

主要参考文献:
1.Farquhar, J. W., & Claireaux, A. E. (1952). Familial haemophagocytic reticulosis. Archives of Disease in Childhood, 27, 519–525.
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11.Etoposide and Corticosteroid Combination Therapy Improves Acute Respiratory Distress Syndrome in Mice,Shock: July 2019 - Volume 52 - Issue 1 - p 83-91
12.Jan-Inge Henter, Chun-Bong Chow, Chi-Wai Leung, Yu-Lung Lau,Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1)infection.Lancet 2006; 367: 870–73

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